Projekt 2019/ABM/01/00044

Badanie finansowane ze środków budżetu państwa od Agencji Badań Medycznych, numer Projektu  2019/ABM/01/00044”
 
„Porównanie skuteczności i bezpieczeństwa obinutuzumabu i rytuksymabu w leczeniu skojarzonym dorosłych chorych na ostrą białaczkę limfoblastyczną z ekspresją CD20”
 
Dofinansowanie z budżetu państwa: 13 935 161,60 zł
Całkowita wartość projektu: 13 935 161,60 zł
 
Opis projektu:
Ostra białaczka limfoblastyczna (OBL) należy do najbardziej agresywnych nowotworów. Jej leczenie polega na intensywnej polichemioterapii indukującej i konsolidującej. Kontynuacją leczenia poremisyjnego może być transplantacja krwiotwórczych komórek macierzystych (hematopoietic stem cell transplantation, HSCT) bądź leczenie podtrzymujące. O wyborze opcji decyduje obecność czynników ryzyka, spośród których najistotniejsza jest odpowiedź na poziomie minimalnej choroby resztkowej (minimal residual disease, MRD). Pacjenci, u których wykrywa się MRD są kandydatami do allogenicznej HSCT. Dodatni status MRD przekłada się jednak negatywnie na wyniki transplantacji. Stąd odpowiedź na poziomie MRD jest istotnym punktem końcowym w badaniach klinicznych stanowiącym element oceny skuteczności leczenia.

U około 35% chorych na OBL stwierdza się ekspresję CD20 na limfoblastach. Francuska grupa GRAALL przeprowadziła prospektywne, randomizowane badanie dotyczące zastosowania przeciwciała monoklonalnego anty-CD20, rytuksymabu w skojarzeniu z chemioterapią u chorych na OBL CD20+. Wykazano, że dodanie rytuksymabu wiązało się ze statystycznie znamienną poprawą w zakresie przeżycia wolnego od zdarzeń oraz tendencją do większego prawdopodobieństwa całkowitego przeżycia. W oparciu o wyniki tego bad. Polska Grupa ds. Leczenia Białaczek u Dorosłych (PALG) uznała stosowanie rytuksymabu u pacjentów z OBL CD20+ za
standard, co znalazło odzwierciedlenie w aktualnie obowiązującym w Polsce protokole PALG ALL7.

Obinutuzumab jest humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym typu II podklasy IgG1 skierowanym przeciwko CD20. W porównaniu do przeciwciał typu I (rytuksymab), charakteryzuje się większym powinowactwem do CD20 i większą zdolnością bezpośredniego indukowania śmierci komórkowej. W badaniu klinicznym wykazano jego większą skuteczność u chorych na przewlekłą białaczkę limfocytową, co stanowiło podstawę do rejestracji w tym wskazaniu. Jak dotąd nie prowadzono badań klinicznych nad stosowaniem obinutuzumabu u chorych na OBL, jednak wyniki badań na liniach komórkowych wskazują na znacznie większą zdolność indukowania śmierci komórek blastycznych oraz silniejszą reakcję cytotoksyczności zależnej od przeciwciał w porównaniu z rytuksymabem.
Celem obecnego projektu jest porównanie skuteczności i bezpieczeństwa obinutuzumabu i rytuksymabu u dorosłych chorych na OBL z ekspresją CD20.

Planuje się wieloośrodkowe, prospektywne badanie kliniczne z randomizacją realizowanego z udziałem 20 ośrodków współpracujących w ramach PALG.

Stowarzyszenie PALG będzie partnerem w realizacji projektu, odpowiedzialnym m.in. za selekcję ośrodków.
Główne kryteria włączenia to:

1. nowe rozpoznanie OBL z ekspresją CD20 na co najmniej 20% blastów,
2. Wiek ≥18 lat,
3. stan kliniczny umożliwiający zastosowanie leczenia indukcyjnego.

Leczenie w ramieniu referencyjnym będzie prowadzone zgodnie z protokołem PALG ALL7. U chorych na OBL bez obecności chromosomy Filadelfia obejmuje ono przedleczenie deksametazonem, terapię indukującą (deksametazon, daunorubicyna, winkrystyna, PEG-asparaginaza, ryutuksymab), leczenie konsolidujące (cyklofosfamid, cytarabina, metotreksat, etopozyd, PEG-asparaginaza, rytuksymab) oraz leczenie podtrzymujące (daunorubicyna, winkrystyna, prednizon, merkaptopuryna, metotreksat, rytuksymab). U chorych z grupy dużego ryzyka nawrotu zamiast podtrzymywania stosuje się allogeniczną HSCT. U pacjentów z OBL z obecnością chromosomu Filadelfia chemioterapia jest stosowana w mniejszych dawkach, w skojarzeniu z inhibitorem kinazy tyrozynowej. U wszystkich pacjentów w tej grupie dąży się do wykonania allogenicznej HSCT. U chorych >55 r.ż. dawki chemioterapii są zredukowane. Liczba wlewów rytuksymabu różni się w zależności od podtypu OBL i wieku. Jest ona największa (16) u pacjentów <55 rż, z OBL bez chromosomu Filadelfia, z grupy standardowego ryzyka. W ramieniu eksperymentalnym rytuksymab w ramach leczenia indukującego, konsolidującego i podtrzymującego będzie zastąpiony obinutuzumabem w dawce 1000 mg dożylnie. Pierwszorzędowym punktem końcowym będzie odsetek chorych, u których poziom MRD po leczeniu indukującym wyniósł <0.1% wśród komórek szpiku kostnego. Przy założeniu, że odsetek ten będzie wynosił 70% w ramieniu z rytuksymabem (szacunek w oparciu o dane PALG i publikację GRAALL) i 90% w ramieniu z obinutuzumabem, przy mocy 0,8 i poziomie ufności 0,05 zakładana populacja badana to 124 chorych (62 w każdym z ramion).
Drugorzędowe punkty końcowe to:

1. Odsetek chorych, u których po leczeniu konsolidującym poziom MRD po leczeniu indukującym wyniósł <0.01% wśród komórek szpiku kostnego.
2. Odsetek całkowitych remisji
3. Prawdopodobieństwo całkowitego przeżycia po 24 miesiącach
4. Prawdopodobieństwo przeżycia wolnego od białaczki po 24 miesiącach
5. Częstość występowania poszczególnych powikłań leczenia

Optymalizacja lecz. chorych na OBL. Realizacja projekt może doprowadzić do zmiany standardu leczenia w tym wskazaniu.