Projekt 2020/ABM/01/00021

Badanie finansowane ze środków budżetu państwa od Agencji Badań Medycznych, numer Projektu  2020/ABM/01/00021
 
„Indukcyjne leczenie chorych na raka płaskonabłonkowego regionu głowy i szyi z zastosowaniem jednoczesnej chemioterapii i radioterapii niskimi dawkami promieniowania jonizującego (iCHRTL).”
 
Dofinansowanie z budżetu państwa: 3 111 391,30 zł
Całkowita wartość projektu: 3 111 391,30 zł
 
Opis projektu:
W Polsce większość chorych na raka regionu głowy i szyi (RRGiSz) trafia do onkologa z chorobą w stanie zaawansowanym (III, IV stopień kliniczny). Standardowe leczenie (operacja, radioterapia (RT)) jest skuteczne u mniej niż połowy takich chorych. Główną przyczyną niepowodzeń są niewyleczenia lub wznowy. U istotnego odsetka chorych pojawiają się przerzuty odległe. Z tego względu podjęto badania nad skutecznością  stosowania dodatkowo chemioterapii (CHT). Obecnie już wiadomo, że CHT skojarzona z RT powoduje zwiększenie wzrostu odsetka wyleczeń miejscowych i węzłowych, zmniejszenie odsetka przerzutów odległych i wydłużenie przeżycia całkowitego. Ostatnio coraz większe zainteresowanie towarzyszy zastosowaniu chemioterapii jako leczeniu. indukcyjnemu czyli przeprowadzanemu przed zasadniczym etapem leczenia (operacją, RT czy jednoczesną radiochemioterapią). Wykazano, że indukcyjna chemioterapia. w wielu przypadkach, szczególnie znacznego zaawans. węzłowego (bulky disease) zwiększa skuteczność leczenia chorych na zaawansowanego RRGiSz. Wyniki wieloośrodkowych randomizowanych badań klinicznych TAX 323 i TAX 324 wykazały przewagę trójlekowego leczenia indukcyjnego w oparciu o pochodne platyny, 5-Fu i taxanu (TPF) nad stosowanym rutynowo wcześniej schemat. wykorzystującym tylko pochodne platyny i 5-Fu (PF) (3,4). Wyższa skuteczność TPF wiąże się jednak z większą toksycznością takiego leczenia. U wielu chorych nie jest możliwe przeprowadzenie trójlekowej indukcji ze względu na towarzyszące choroby współistniejące lub też powstaje konieczność wcześniejszego przerwania takiego leczenia w konsekwencji nasilenia skutków ubocznych. Istnieją doniesienia, że dodanie radioterapii z zastosowaniem niskich dawek frakcyjnych (ok. 0,5 Gy) do chemioterapii  indukcyjnej cechuje się wysoką skutecznością i jest dobrze tolerowane przez chorych. Zastąpienie trójlekowego (TPF) leczenia indukcyjnego schematem dwulekowym, w którym jako trzeci czynnik cytotoksyczny dołączona zostaje radioterapia może poprawić tolerancję nie zmniejszając skuteczności leczenia indukcyjnego. Dotychczas opublikowano wyniki 2 badań klinicznych fazy II. W obu badaniach potwierdzono skuteczność i dobrą tolerancję takiego schematu (5,6) Gleason i wsp. w latach 2000 -2002 do badania II fazy zakwalifikowali 39 chorych na raka gardła, krtani lub jamy ustnej. 5-cio letnie przeżycia całkowite (OS), przeżycia wolne od choroby (disease-specific survival – DSS) i przeżycia wolne od progresji (progression-free survival – PFS) wynosiły odpowiednio 62%, 66%, i 58%. Odsetki odpowiedzi (response ratio -RR) wyniosły 82% ogólnie i 90% w lokalizacji guza pierwotnego (5). Arnold i wsp. stosowali ten schemat leczenia w grupie 24 chorych na raka krtani, gardła lub jamy ustnej uzyskując 91% RR przy czym odsetki odpowiedzi całkowitych po leczeniu indukcyjnym guza pierwotnego i przerzutowych węzłów chłonnych wyniosły odpowiednio 63% i 47%. Odsetki 5-cio i 9-cio letnich OS (po zastosowaniu całego leczenia) wyniosły odpowiednio 79% i 49%. Leczenie z zastosowaniem niskich dawek promieniowania nie zwiększyło częstości skutków ubocznych st. 3 lub 4. w porównaniu do danych raportowanych dla zastosowania samodzielnej, dwulekowej chemioterapii indukcyjnej (karboplatyna, paclitaxel) oraz było lepiej tolerowane w porównaniu do TPF (6). Podstawą do zastosowania niskich dawek frakcyjnych w praktyce klinicznej było odkrycie zjawiska nadwrażliwości na niskie (≤ 0,5 Gy) dawki promieniowania jonizującego (hyperradiosensitvity - HRS). Zjawisko HRS oznacza większą śmiertelność komórek nowotworowych po zastosowaniu niskich dawek promieniowania w porównaniu do tej przewidywanej na podstawie modelu liniowo-kwadratowego stosowanego w radioterapii (7). Uważa się, że w porównaniu do konwencjonalnych dawek promieniowania (2 Gy), niskie dawki są bardziej efektywne (w przeliczeniu na jednostkę dawki) ponieważ nie aktywują komórkowych mechanizmów naprawy, w efekcie czego wszystkie uszkodzone komórki giną. Jedną z możliwych strategii wykorzystania zjawiska HRS jest zastosowanie radioterapii frakcjonowanej niskimi dawkami skojarzonej z indukcyjną chemioterapią w grupach chorych na zaawansowane nowotwory złośliwe (8). Podstawą tej strategii były badania in vitro i in vivo, w których wykazano, że niskie dawki frakcyjne (4 x 0,5 Gy) potęgują cytotoksyczny efekt chemioterapeutyków (taksanów i cisplatyny) bardziej niż pojedyncza dawka 2 Gy (9). Celem planowanego bad. jest potwierdzenie skuteczności i dobrej tolerancji iCHRTL w leczeniu chorych na raka płaskonabłonkowego jamy ustnej, gardła, krtani lub zatok przynosowych. Dzięki zakładanej poprawie tolerancji chemioterapii możliwe będzie zwiększenie dostępności leczenia indukcyjnego w tej grupie chorych. Dodatkowo pragniemy poszerzyć wiedzę na temat zmian biochemicznych, molekularnych i immunologicznych zachodzących u chorych w efekcie zastosowania niskich dawek promieniowania. Może przyczynić się to do określenia znaczenia efektu abskopalnego oraz roli leków immunologicznych w leczeniu chorych na RRGiSz.